В 1881 г. спас родную сестру, потерявшую много крови во время родов — Холстед ввел ей шприцем свою кровь (в то время о переливании во время операций никто и не думал). Потом очень помог своей матери, удалив ей желчные камни — это была первая в Америке холедохотомия — операция рассечения желчного протока.

Через 4 года Холстед узнал об открытии местной анестезии раствором кокаина и стал экспериментировать на себе с группой однокурсников. Все они попали в зависимость и погибли, кроме Холстеда. Чтобы освободиться от зависимости он ушел с другом в плаванье на яхте и хотел там пережить ломку. Правда, чуть не убил своего друга, пытаясь у него выбить «аварийную» дозу кокаина, который тот по договоренности спрятал. Такой способ не помог. Уильям вернулся. Лечился от зависимости, на год оставив медицинскую практику. Когда вернулся коллеги очень опасались, что врач-наркоман снова вернется к кокаину, поэтому долгое время его не назначали главным врачом.
В госпитале на операциях Холстеду ассистировала медсестра Каролина. Однажды после операции она заметила, что шефа пробирает сильная дрожь. Он быстро вышел, заперся у себя в кабинете, а потом вернулся умиротворенный. Не сложно было догадаться почему. Бросив кокаин, хирург перешел на морфий. Каждый день он колол себе по 180 миллиграммов. Каролина не выдала его.

Уильям Холстед из кожи вон лез, чтобы обмануть попечителей. В 1890 г. он провел сразу две первые в мировой практике операции: удалил пораженную раком молочную железу и справился с паховой грыжей, которая до этого считалась неизлечимой. Руководство сочло, что наркоману подобное не под силу и назначило его главным хирургом.

Но тут возникла другая неожиданность. У Каролины развился контактный дерматит. Это означало, что для ассистирования придется брать другую медсестру. Риск быть разоблаченным почти 100%.

Проблема в том, что кожа Каролины очень сильно реагировала на антисептическую жидкость, которой оперирующие врачи, медсестры мыли руки и замачивали инструменты. Тогда-то Холдстед заказал для своей медсестры резиновые перчатки. В таких на то время уже работали гинекологи и проктологи, но никому не приходило в голову использовать их в операционной. Теперь медсестра подавала инструменты в перчатках. Дело пошло так славно, что через полгода они сыграли свадьбу.

Наблюдая этот опыт, коллеги по хирургическому отделению сказали: «Если соус годится для гусыни, то подойдет и для гуся» и тоже стали беречь свои руки, работая в перчатках.

Уильям Холстед продолжал свою работу хирургом, а вместе с ней продолжал борьбу со своей зависимостью. Спустя 10 лет, ценой невероятных усилий, он смог снизить дозу морфия вдвое, а еще через 10 лет перестал употреблять его вовсе. Правда выкуривал по 50 сигарет в день.

В 1922 году Холстед перенес ту же операцию, что и его мать. Но ослабленный наркотиками организм не выдержал этого. Каролина очень тосковала по мужу. Через 11 недель после его похорон она умерла от простуды.

У этой истории есть продолжение. Косвенным образом Холстед повлиял и на то, что хирурги стали оперировать в масках, снизив риск заражения пациентов во время операции.